今晚揭幕！国产创新药国际化里程碑式事件

事件：2022年2月10日晚间，信达生物与礼来制药的PD-1抗体信迪利单抗将迎来FDA肿瘤药物专家委员会（ODAC）的审评会议，探讨基于中国临床数据的信迪利单抗治疗非小细胞肺癌的联合疗法能否在美国获批上市。

图1：信迪利单抗中美申报历史

数据来源：FDA咨询委员会简报文件

由于该项研究是基于中国的临床数据进行的，FDA在审批时不得不考虑这项BLA的适用性，为此召集了肿瘤药物咨询委员会(ODAC)讨论使用单个国家的外国数据来支持美国市场的申请的问题，讨论会议将于2月10日晚间线上公布。

这项讨论引发了国内创新药企业的重点关注，作为国产创新药出海的代表性药物，信迪利单抗本次BLA能否获批已经是次要问题，创新药企业将会通过本次会议获得更多FDA有关临床数据适用性方面的信息。

本次会议中需要投票决定的问题是，该申请是否需要进行其他的临床试验以证明其在美国患者或美国医疗实践中的适用性。

根据咨询委员会资料表述，信迪利单抗这项BLA将面临以下关键问题的审查：

1、该申请仅在中国展开，不符合ICH指导原则E17中描述的原则，也不是一个多区域临床试验。

2、从护理标准、研究终点、患者差异、人种区别等多个角度看，该申请不适用于美国人口和美国医疗实践。

3、根据美国联邦法规要求，没有在新药临床试验申请（IND）下进行的研究必须符合药物临床试验质量管理规范（GCP），而该申请缺乏FDA的咨询和监督。

4、由于这套治疗方法不能满足美国非鳞状NSCLC患者尚未满足的需求，因此限制了FDA批准该数据的可接受性所需的监管灵活性。

信迪利单抗这次申请面临的关键问题暴露出了当前国内创新药出海面临的困局，即热门靶点或适应症的扎堆，以及仅有国内临床数据能否通过FDA审查批准。

2021年，CDE发布了《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》。数据显示，登记临床试验的药物品种前10位靶点分别为PD-1、CYP51A1、VEGFR、PD-L1等，品种数量分别为75项、53项、50项、43项。其中7个靶点药物品种的适应症超90%占比集中在抗肿瘤领域。

图2：2020年国内登记临床试验的药物品种前10位靶点及适应症分布

数据来源：CDE《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》

单就PD-1这一个靶点药物来说，目前美国已经有6款已上市药物，其中5款都已经获批了非小细胞肺癌这个适应症。这对于首次向FDA申报非小细胞肺癌适应症的信迪利单抗来说，竞争格局带来的审批趋严在所难免。

在临床数据适用性方面，当前有越来越多的国内肿瘤开发项目仅仅或主要基于中国的临床数据，而对于FDA来说，接受不能反映美国人口多样性的单个国家的外国数据，挑战了他们在医疗行业对患者公平和包容性的广泛承诺。2月5日，FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur医学博士在接受BioCentury采访时称“FDA 的语气发生了明显的变化，从鼓励这一点到不鼓励这一点。”

在实验细节方面，咨询委员会尤其提到了国内创新药申请人与FDA的交流问题，缺乏事先沟通可能最终导致过审失败。国内的创新药项目申请人在临床审批通过后，大多没有就试验设计或实施细节（包括终点和对照组的选择）再向FDA咨询，如在NSCLC的治疗方案中包括许多一线免疫治疗方案，这些方案中OS指标具有优势，而信迪利单抗的ORIENT-11却选用了PFS指标作为主要终点。这可能会导致申请人试验完成后却无法通过上市审批，白白浪费时间精力和审批成本。

这种类似替代指标的情况在一些小病种的药物审批中可能并不会带来很大影响，比如Pazdur博士曾经提到，一些在美国不如在亚洲常见的疾病如鼻咽癌等，FDA可以更灵活地接受仅限中国的临床数据。然而对于肺癌、乳腺癌、胃癌等患者人数多、药物研发集中的大癌种，FDA的严格把关就可能会产生严重影响，国内创新药项目的出海成功率将因此受到挑战。

据不完全统计，2021年中国创新药license-out项目数超过50个，数量较2020年翻倍。其中交易金额居于前列的有，百济神州的TIGIT单抗Ociperlimab以高达29亿美元的交易金额授权给了诺华，荣昌生物的ADC药物维迪西妥单抗以26亿美元的交易金额授权给了Seagen。若本次审评释放出了监管收紧的信号，将影响到国外企业对引进国产创新药在海外销售的热情，不利于国内创新药企业的国际化。

不过，信迪利单抗的本次闯关也不是完全没有转机。百济神州的泽布替尼也是一项完全基于国内III期临床数据的创新药项目，最终在2019年获得FDA批准成功上市。而FDA也有不采纳ODAC咨询委员会意见的时候，如2021年Biogen治疗阿尔兹海默症药物aducanumab。信迪利单抗本次获批的虽然概率小，但并不是完全为0。如今，信迪利单抗已经在食管癌的适应症研究中开展国际多中心试验，信达生物也早已成为布局多靶点、多适应症领域的大型创新药企业。

图3：信达生物管线一览

数据来源：信达生物2021年中报

经此一役，信达必将收获众多宝贵经验。对于众多跃跃欲试的国内创新药企业来说，本次审评更可视为未来一段时间内FDA政策的前瞻性指引，信达生物与FDA相关机构之间的交流互动，也将为其他等待出海的国产创新药项目作出重要示范。今日信达生物股价盘中一度上涨7%，这意味着审评结果将会走向何处，让我们拭目以待。

本文来源于微信公众号“新康界”，作者为田青；智通财经编辑：文文。

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